一文读懂 黑色素瘤的（新）借助于治疗

荷兰诊疗合规研究课题所的 van Zeijl 同类型对毛发癌的（最初）依靠于患病人透过了管理系统概述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲各国每年有多万人死于毛发癌，其发患病赴援仍据统计增长，现阶段 IIa-c 期和 III 期患病症的 5 年穴居赴援分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患病症的 1 年穴居赴援为 35～62%。对于 I-IIIb 期患病症，动手术仍是患病人的奠基石，但无论如何改进术式，仅仅引入动手术都很难进一步减不算穴居赴援，必须依靠依靠于患病人手段。

管理系统凋亡患病人和免疫细胞疗法已被表明有效，研究课题者检索了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可切除毛发癌的就其 II/III 期诊疗研究课题，以指标（最初）依靠于患病人对替代性毛发癌的。

依靠于患病人

依靠于患病人的诊疗研究课题主要集里在转移肺部 ≥ 1.0 mm 且 10 年穴居赴援 ≤ 50% 的 III 期术后的患病症，以外诊疗研究课题针对替代性 II 期患病症或 IV 期患病症。患病人方式还包括化学治疗、免疫细胞患病人、炎患病毒、接种、炎 CTLA-4 特异性、炎 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 类似物（参阅上图 1）。

上图 1 毛发癌管理系统患病人的其发展

1． 化学治疗

尽管底物赴援仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是乳腺癌毛发癌的标准患病人方案，里位穴居为 5.6～11 月。由于既往研究课题样本量很小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究课题。

2． 免疫细胞患病人

免疫细胞疗法是通过诱导患病症免疫细胞管理系统、增强免疫细胞接收者来对炎白血患病，运用脆弱性较差。由于毛发癌是免疫细胞原性不相上下的白血患病之一，近数十年该教育领域研究课题为广泛， 1995 年炎患病毒 a（IFNa）被许可常用依靠于患病人，2011 年开始免疫细胞检查点类似物慢慢兴起，这些免疫细胞疗法有较极高的底物赴援、很短的无患病穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 炎患病毒

IFNa 患病人更早毛发癌的真实感都未获取表明，FDA 许可 IFNa 常用依靠于患病人是基于 1995 美国东部协作组的一项随机折衷 试验（RCT），该试验说明了极高剂量 IFNa 只能延至无复发穴居（RFS）和 OS，但该研究课题的样本量相较很小（n = 280）且研究课题说明了处方药疗效很强。之后的 RCTs 和其他研究课题都未能表明 IFNa 能延至远期无转移穴居（DMFS）和 OS。

该处方药共存疑问的另一个原因就是其严重影响的疗效起到严重影响减缓了患病症的穴居运动速度。将会研究课题理应专注识别受惠于 IFN 患病人的亚组人群，以避免无获益人群给予避免的患病人。现阶段发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能延至 IIb/III-N1 期和溃疡型患病症的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在透过或已透过的替代性毛发癌依靠于患病人的 III 期诊疗研究课题

1NCT01502696再行T(2-4)bN0M0样本量1200解决问题2年PEG IFN-a 2b折衷捕捉到性研究课题起点OS, RFS, QoL, 疗效完全R透过间隔时间20202NCT01274338再行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

解决问题

1 年伊匹类处方药

折衷1年极高剂量合并IFN-a 2b起点

OS, RFS, QoL, 疗效

完全

C

透过间隔时间

2018

3

NCT00636168

再行

III

样本量

951

解决问题

3 年伊匹类处方药

折衷

结果表明

起点

OS, RFS, QoL, 疗效

完全

F

透过间隔时间

2015

4

NCT02506153

再行

III 或 IV

样本量

1378

解决问题

1 年帕母类处方药

折衷

1 年极高剂量合并 IFN-a 2b

起点

OS, RFS, QoL, 疗效

完全

R

透过间隔时间

2020

5NCT02362594再行

III

样本量

900

解决问题

1 年帕母类处方药

折衷

结果表明

起点

OS, RFS

完全

R

透过间隔时间

2023

6

NCT02388906

再行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

解决问题

1 年伊匹类处方药和结果表明意味着纳武类处方药

折衷

1 年纳武类处方药和结果表明意味着伊匹类处方药

起点

OS, RFS

完全

C

透过间隔时间

2019

7

NCT01667419

再行

III

样本量

475

解决问题

1 年威罗菲尼

折衷

结果表明

起点

OS, RFS, QoL, 安全性

完全

C

透过间隔时间

2020

8

NCT01682083

再行

III

样本量

852

解决问题

1 年逾康森尼或曲美替尼

折衷

结果表明

起点

OS, RFS, 安全性

完全

C

透过间隔时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-透过，PEG-聚乙二醇化，IFN-炎患病毒，

OS-总穴居，RFS-无复发穴居，QoL-穴居患病人

2) 接种

毛发癌接种可可借持续性的免疫细胞底物以阻止转移。毛发癌细胞内表逾各种类型的就其淋巴细胞内，最理想的接种是能包含所有就其淋巴细胞内供淋巴细胞内递呈细胞内（APC）识别并可借充分的免疫细胞接收者。最初淋巴细胞内一般而言和可借的免疫细胞依赖性相较不强，此时接种可能更容易地发挥起到。

并用诱导细胞内归因于的接种是的现代的个体化患病人，但分离出这些接种耗时很长，这给同种都是接种的运用留下了空间。既往诊疗研究课题说明了现阶段的同种都是接种的欠佳，有些甚至可能无害，而诱导接种脆弱性较差，2014 年 Wilgenhof 等并用诱导轴突状细胞内（DC）患病人 III/IV 期术后患病症，6.4 年里位随访期过后有 1/3 患病症无患病穴居且超过 50% 的患病症生存者。

3) 炎 CTLA-4 特异性

细胞内疗效 T 细胞内就其淋巴细胞内 4（CTLA-4）是免疫细胞检查点酶类似物，CTLA-4 紧密结合 APC 能依赖性 T 细胞内机制，进而扩大患病症自身的免疫细胞底物。伊匹类处方药可以截断 CTLA-4 起到，有助于 T 细胞内再生和诱导。诊疗医师需要警惕伊匹类处方药的副起到，最常见的不良底物还包括腹泻、结肠炎、内分泌管理系统副底物（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度疲劳。

2010～2011 年两项结果表明 III 期 RCTs 均说明了伊匹类处方药突出减不算 III-IV 期患病症里位 OS，28.5% 的患病症疾患病获取了控制。因此欧洲各国处方药管理局（EMA）于 2011 年许可伊匹类处方药常用 III 和 IV 期不可切除毛发癌患病症的患病人。现阶段有数项诊疗研究课题仍在透过，以研究课题完全相同剂量伊匹类处方药针对完全相同再行患病症的。

4) 炎 PD-1 特异性

举例来说死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞内较厚的 T 细胞内共依赖性酶。正常民间组织里 PD-1 与其羰基 PD-L1 紧密结合后只能依赖性过多的免疫细胞接收者，维持免疫细胞耐受。毛发癌细胞内表逾 PD-L1 只能依赖性 T 细胞内再生和诱导，炎 PD-1 特异性只能截断这一起到。

相比伊匹类处方药，炎 PD-1 特异性的副起到较不算暴发但疗效较为，主要的副起到还包括腹泻、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾患病、非的现代、肾机制减退以及肿胀、瘙痒症等毛发疗效底物。

2015 年 EMA 许可炎 PD-1 特异性纳武类处方药和帕母类处方药常用患病人不可切除的 IIIc 和 IV 期毛发癌，月 FDA 许可共同运用纳武类处方药和伊匹类处方药患病人更早毛发癌。研究课题表明纳武类处方药突出减不算 BRAF 野生型患病症的 OS 和 PFS，随后研究课题团队开展了数项就其诊疗研究课题比较炎 PD-1 特异性与炎 CTLA-4 特异性或 IFNa 的，以及炎 PD-1 特异性常用可切除更早毛发癌患病症的，现阶段试验仍在透过。

5) BRAF 和 MEK 类似物

逾 50% 的毛发癌患病症共存 BRAF 基因，基因与日照有关。诱导的苏氨酸激酶 BRAF 通过诱导丝裂原再生蛋白激酶（MAPK）通道在细胞内诱导里发挥重要起到，而 MEK 是 MAPK 通道上游的过氧化物激酶。

研究课题说明了 BRAF 类似物威罗菲尼和逾康森尼只能诱发 III-IV 期 BRAF 基因的患病症归因于尖锐的接收者，但 6～8 月后患病症不会显现细菌性和疾患病进展，这种细菌性以外是由于 BRAF 再诱导或 MEK 基因（参阅上图 2）。

共同运用 BRAF 类似物和 MEK 类似物只能延至 PFS 和 OS，增加底物赴援。常见的处方药副底物还包括腹痛、疲劳、脱发、恶心和腹泻，BRAF 类似物还能诱发肤损害，如肿胀、乳胶、过多角化，甚至毛发。

上图 2 BRAF 类似物暴发细菌性的定律

最初依靠于患病人

最初依靠于患病人不仅能改善实体的病症，还能减不算动手术切除赴援和局部控制赴援，其只能通过出现异常底物和术后患组织学透过指标，对最初依靠于患病人不接收者的患病症可以换成更合适的解决问题。替代性毛发癌的最初依靠于患病人还处在最初阶段，以免疫细胞患病人为主，还包括炎患病毒、炎 CTLA-4 特异性、炎 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 类似物、T-VEC，就其诊疗研究课题仍在透过里。

（T-VEC 是一种溶瘤患病毒，2016 年被许可常用患病人更早毛发癌。T-VEC 只能在细胞内里脱氧核糖核酸并依赖性这些细胞内归因于淋巴细胞内-巨噬细胞内小山依赖性生物体（GM-CSF），当这些细胞内甘油时 GM-CSF 被拘禁。）

小结

（最初）依靠于患病人在更早毛发癌的较差惹来了为广泛的瞩目，大家都在翘首希望 III 期诊疗研究课题的可验证结果，鉴于前期试验捕捉到到的不良事件严重影响影响患病症与世隔绝运动速度，在瞩目 RFS 和 OS 的同时，也要重视穴居运动速度的指标。

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编辑： 汪宇慧